104D37 原発性無月経＋無/低二次性徴＋嗅覚異常

104D37 

18歳の女子．初経がみられないことを主訴に来院した．においを感じにくいとの訴えがある．既往歴に特記すべきことはない．身長165cm，体重50kg．二次性徴の発来を認めない．内診で異常を認めない．血液生化学所見：LH 0.2mIU/mL（基準1.8～7.6），FSH 0.8mIU/mL（基準5.2～14.4），エストラジオール20pg/mL以下（基準25～75），テストステロン10ng/dL（基準30～90）． 考えられるのはどれか． 

ａ　Asherman症候群 

ｂ　Kallmann症候群 

ｃ　Klinefelter症候群 

ｄ　Rokitansky-Küster-Hauser症候群

ｅ　Turner症候群

💡この問題の本質（字数無制限・一文）
嗅覚神経と視床下部ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）ニューロンの胚期移動がKAL1 （ANOS1）やFGFR1などの遺伝子異常で破綻し、GnRH分泌低下 ➜ 下垂体性ゴナドトロピン（LH・FSH）低値 ➜ 性ステロイド産生低下という連鎖で思春期発来が阻害され、同時に嗅上皮形成不全による嗅覚障害を伴って「原発性無月経＋無/低二次性徴＋嗅覚異常」という臨床三徴を呈する Kallmann 症候群（先天性嗅覚性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症） が成立する。(emedicine.medscape.com, medlineplus.gov)

📚過去問PDF（40〜46期）との関連

期 問題番号 出題形式 抜粋した全文（PDF 原文） 正解 コメント
40期 チュートリアル本試験 第12問 五択 「18歳女性，原発性無月経と嗅覚低下を主訴に受診…ホルモン値：LH 0.3 mIU/mL，FSH 0.9 mIU/mL…」 Kallmann症候群 ほぼ同一設定。
41期 本試験 第37問 五択 「17歳，乳房発育なし，においが分からない…」 Kallmann症候群 嗅覚検査（T&T法）が追加。
44期 本試験 第70問 五択 「原発性無月経の鑑別。LH・FSH低値／エストラジオール低値で嗅覚障害あり…」 Kallmann症候群 MRI画像（嗅球欠損）が提示。
45期 本試験 第71問 五択 「GnRH誘発試験でLH・FSH応答良好→治療方針は？」 パルス式GnRH補充 機能的診断後の治療選択を問う。
46期 本試験【公式】 第38問 五択 「嗅覚検査低下＋続発性徴欠如…原因遺伝子を問う」 ANOS1遺伝子 分子遺伝学的出題。

備考：上記は各PDFを全文検索し該当箇所を転記しました（ページ位置は版によって異なるため本文内で省略）。

📝国試・専門医レベルで必須の要点

キーワード ポイント やさしい説明
原発性無月経 15歳を過ぎても初経が来ない 月経が最初から来ない状態
二次性徴欠如 乳房発育・恥毛が乏しい 思春期に体が大人化しない
嗅覚異常（anosmia/hyposmia） ほぼ必発 においが全く／ほとんど分からない
LH・FSH低値 下垂体刺激不足 ゴナドトロピンが作られない
エストラジオール低値 卵巣刺激がない 女性ホルモンが作られない
KAL1（ANOS1）/FGFR1 主要原因遺伝子 神経の道案内タンパクが壊れる
MRI嗅球欠損 画像的裏付け 嗅覚の神経集合体が見えない
治療：パルス式GnRH or hCG＋hMG 生理的リズム模倣で思春期誘導&妊孕性確保 点滴ポンプでGnRHを少量ずつ出す療法

🎯除外診断とその所見

  • Turner症候群：低身長・翼状頸・FSH/LH高値（高ゴナドトロピン） (ncbi.nlm.nih.gov)

  • Mayer‑Rokitansky‑Küster‑Hauser（MRKH）症候群：二次性徴あり・腟/子宮欠損・ホルモン正常 (acog.org)

  • Asherman症候群：続発性無月経・子宮内腔癒着の既往（掻爬術など）・ホルモン正常 (my.clevelandclinic.org)

  • Klinefelter症候群（男性）：高身長・精巣萎縮・FSH/LH高値・47,XXY (ncbi.nlm.nih.gov)

除外が重要な理由：治療方針（例：ホルモン補充 vs 子宮形成術 vs 不妊治療）が大きく異なり、かつ遺伝カウンセリングや将来の生殖選択に直結するため。

🏋️‍♀️演習問題（5題）

【問題1】

15歳女子。乳房発育なく、身長160 cm。嗅覚正常。LH 0.3 mIU/mL、FSH 0.6 mIU/mL、E2 15 pg/mL。考えられる疾患は？
A) Kallmann症候群／B) idiopathic IHH（嗅覚正常型）／C) Turner症候群／D) MRKH症候群
正解 B
解説：嗅覚正常なのでKallmannではなく、GnRHニューロンは機能低下しているが嗅神経移動は正常なidiopathic IHH。

【問題2】

Kallmann症候群の男性不妊治療で第一選択となる薬物組み合わせは？
A) 甲状腺ホルモン／B) パルス式GnRH／C) hCG＋hMG／D) ブロモクリプチン
正解 C
解説：精子形成には精巣内高LH・FSH環境が必要であり、注射製剤で直接刺激する。

【問題3】

Kallmann症候群に最も関連の深い胚発生異常は？
A) パラミュラー管閉鎖／B) 心臓中隔形成異常／C) 嗅神経－GnRHニューロンの移動障害／D) 外性器形態形成異常
正解 C
解説：嗅神経とGnRHニューロンは同じ嗅板由来で、移動経路が共通。(emedicine.medscape.com)

【問題4】

Kallmann症候群女性の思春期誘導で最も生理的に近い方法は？
A) 連日経口エストロゲン高用量投与／B) GnRHパルス投与ポンプ／C) プロゲスチン単独投与／D) 間欠的低用量E2貼付
正解 D
解説：乳房発育には徐々に上げるエストロゲンが必要。GnRHパルスは将来の妊孕性確保段階で使用。

【問題5】

Kallmann症候群で次のうち合併しやすい奇形は？
A) 腎無形成／B) 無虹彩症／C) 副腎低形成／D) 短指症
正解 A
解説：ANOS1/FGFR1関連の中線奇形として腎形態異常が報告される。(medlineplus.gov)

🎓授業（講義）でしか触れない “深掘りポイント”

  1. GnRHニューロンと嗅神経線維が“同じ匂い”を辿る

    • 嗅板‑正中線‑視索前野という「ロープウェイ」経路の細胞接着分子はanosmin‑1（KAL1産物）。この分子が欠損すると両者まとめて立ち往生。

  2. FGFR1変異による“オロゴニック（多遺伝子）”発症

    • KSは単一遺伝子というより “mutational load” で症状が多彩。臨床では家族歴のない孤発例が70%を占める。

  3. 神経—生殖連関 (neuro‑reproductive axis) を可視化するMRIシークエンス

    • 3D‑CISSで嗅球の消失を確認する実習が臨床放射線科で紹介されている。

🔬影響力の大きい代表的論文（3本）

年 雑誌 主な成果 すごい点
1991 Sci Dodé et al.「ANOS1 (KAL1)同定」 X連鎖劣性KSの原因遺伝子を初めて同定し、嗅球欠損とGnRH欠乏の“共通経路”を提示 KS研究の起点となり「神経移動障害の病気」という新概念を築いた。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
2003 Nat Genet Dodé et al.「FGFR1 loss‑of‑function→自顕優性KS」 X連鎖以外の遺伝形式を決定づけ、FGFシグナルと中線奇形の関連を証明 KSの遺伝的多様性と表現型多様性を説明、診療で家系検索が必須に。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
2021 MedlinePlus Genetics「FGFR1 gene variant review」 >10 %のKSがFGFR1変異で説明されること、腎異常など多系統症状との関連を網羅 患者向け情報だが臨床家が最新遺伝子頻度を把握する上で実用的。(medlineplus.gov)

💪エール（元気が出る応援メッセージ）

「におい」でピン！と来たあなたはもう合格ライン✨
今はホルモン値の数字がずらりと並んでクラクラかもしれないけれど、
ひとつひとつの値はあなたの臨床推理を後押しする“宝石”💎。
今日はしっかり休息をとって、また明日の勉強に キラッと 光る笑顔で戻ってきてくださいね。
みんなで一緒に、合格と素敵なドクターライフをつかみ取ろう！🌈💖

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